Магнито-резонансные явления, их применение в медицине.

1. Расщепление энергетических уровней в магнитном поле. Эффект Зеемана.

2. Резонансные методы исследования вещества.

3. Магнитный резонанс.

4. Электронный парамагнитный резонанс

5. Ядерный магнитный резонанс

6. Метод ЭПР в биологии и медицине

1. Так как макроскопические свойства магнетиков обусловлены их строением, рассмотрим магнитные характеристики электронов, ядер, атомов и молекул, а также поведение этих частиц в магнитном поле.

Сила тока, соответствующая движению электрона, который вращается с частотой , равна

Где e-заряд электрона

Так как , то

Так как магнитный момент контура с током P=IS, то

(3)

Момент импульса электрона (1-й постулат Бора)

Отношение магнитного момента частицы к ее моменту импульса называют магнито-механическим

(4)

Магнито-механическое отношение выражают через множитель Ланде g:

(5)

Электрон обладает также и собственным моментом импульса, который называется спином. Спину соответствует магнитный момент. Спиновое иагнито-механическое соотношение вдвое больше орбитального:

(6)

Соотношения (5) и (6) показывают, что между магнитным и механическим моментом существует вполне определенная «жесткая» связь, так как e и m e –величины постоянные.

Рассмотрим атом, помещенный в магнитное поле. Его энергия определяется по формуле

(7)

Где E 0 -энергия атома в отсутствии магнитного поля

Магнетон Бора, g-множитель Ланде,

В-индукция магнитного поля,

m j -магнитное квантовое число.

Так как m j может принимать (2j+1) значений от +j до –j, то из (7) следует, что каждый энергетический уровень при помещении атома в магнитное поле расщепляется на 2j+1 подуровней. Это показано на рис. для j=1/2.

Расстояние между соседними подуровнями равно

Расщепление энергетических уровней приводит к расщеплению спектральных линий атомов, помещенных в магнитное поле. Это явление называют эффектом Зеемана.

Запишем (7) для двух подуровней Е 1 и Е 2 , образованных при наложении магнитного поля:

, (9)

Е 01 и Е 02 -энергии атома при отсутствии магнитного поля

Используя условие частот , (9) можно записать

Где -частота спектральной линии при отсутствии магнитного поля, -расщепление спектральной линии в магнитном поле.

Согласно правилам отбора для магнитного квантового числа Это соответствует трем возможным частотам:

Т.е. в магнитном поле спектральная линия расщепляется на триплет.

Примечание: в современной квантовой механике состояние движения электрона в атоме характеризуется 4 квантовыми числами.

Главное квантовое число n=1,… -определяет уровни энергии электрона

Орбитальное квантовое число l=0.1…n-1-характеризует момент импульса электрона L e относительно ядра:

Магнитное квантовое число m j =0. всего 2l+1 значений. Оно определяет проекции орбитального момента импульса на произвольное направление z:

Основное квантовое число m s принимает значения +1/2 и -1/2 и характеризует значение проекции спина:

2. Резонансные методы исследования вещества , обладая высокой информативностью и точностью, позволяют исследовать химический состав, симметрию, структуру, энергетический спектр вещества, электрические, спин-орбитальные, магнитные, сверхтонкие взаимодействия.

Слово «резонанс» в широком смысле означает возрастание отклика колебательной системы на периодическое внешнее воздействие при сближении частоты последнего с одной из частот собственных колебаний системы.

Несмотря на различную природу колебательных систем, которые способны резонировать, общая картина резонанса сохраняется: вблизи резонанса возрастают амплитуда колебаний и энергия, передаваемая колебательной системой извне.

Наиболее удобным и распространенным видом периодического внешнего воздействия является э/м излучение.

При квантовом описании колебательная система характеризуется набором разрешенных значений энергии (энергетическим спектром). Этот спектр для систем связанных частиц может носить дискретный характер. Переменное э/м поле частоты можно рассматривать как совокупность фотонов с энергией . При совпадении энергии фотона с разностью энергий каких-либо двух уровней наступает резонанс, т.е. резко возрастает число поглощаемых системой фотонов, вызывающих квантовые переходы с нижнего уровня E i на верхний E k .

Магнитный резонанс

Если облучать вещество переменным э/м полем, то при некоторой частоте будет происходить резонансное поглощение энергии э/м поля, которое можно измерить экспериментально. На практике удобнее частоту переменного поля (задаваемого генератором) зафиксировать, а менять величину постоянного магнитного поя Н. Тогда резонанс наступает при определенном значении поля Н, которое и измеряется. Это явление называется магнитным резонансом. Зная магнитный момент электрона, можно вычислить частоту электронного резонанса. В зависимости от типа частиц, составляющих резонирующую систему, различают электронный парамагнитный резонанс (ЭПР) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).

4. Электронный парамагнитный резонанс (ЭПР) открыт в 1944 г. Е.К.Завойским при исследовании поглощения э/м энергии парамагнитными солями металлов. Он заметил, что монокристалл CuCl 2 , помещенный в постоянное магнитное поле 40Гаусс (4мТл), начинает поглощать микроволновое излучение с частотой около 133 МГц.

Специально вводимые в диамагнитные кристаллы примесные парамагнитные ионы оказались прекрасными зондами для изучения методом ЭПР локальной структуры и симметрии, природы химических связей примесного иона с кристаллическим окружением, электронно-колебательных взаимодействий и т.д.

Устройство радиоспектрометра ЭПР во многом напоминает устройство спектрофотометра для измерения оптического поглощения в видимой и ультрафиолетовой частях спектра.

Излучение, прошедшее через измеряемый образец, в радиоспектрометре и в спетрофотометре попадает на детектор, затем сигнал детектора усиливается и регистрируется на самописце компьютера.

5. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) состоит в резонансном поглощении э/м энергии, обусловленном магнетизмом ядер. Частота э/м поля, вызывающего переходы между соседними уровнями, определяется условием частот Бора. При этом стало возможным детектирование сигналов от ядер, интенсивность сигналов ЯМР которых во много раз меньше интенсивности водородных сигналов.

Спектры ЯМР высокого разрешения обычно состоят из узких, хорошо разрешенных линий (сигналов), соответствующих магнитным ядрам в различном химическом окружении. Интенсивности (площади) сигналов при записи спектров пропорциональны числу магнитных ядер в каждой группировке, что дает возможность проводить количественный анализ по спектрам ЯМР без предварительной калибровки.

6. ЭПР в медицине и биологии .

Современные ЭПР-спектрометры позволяют изучать парамагнитные молекулы непосредственно в процессе функционирования биологических систем на разных уровнях их структурно-функциональной организации, таких, как молекулы биополимеров, макромолекулярные комплексы и субклеточные структуры, клетки, отдельные органы животных и растений, а также целые организмы.

Широкие возможности метода ЭПР в медицинской науке и практике продемонстрированы исследованиями, регистрирующими свободные радикалы в различных клеточных суспензиях: мышечной ткани, гипофизе, щитовидной железе, надпочечниках, эпителиальных клетках хрусталика глаза. Методом ЭПР было исследовано влияние некоторых токсичных веществ на человека.

Особый интерес для медицинской микробиологии могут представлять данные о том, что на содержание свободных радикалов в тканях, клетках и биомакромолекулах существенное влияние оказывают малые количества структурно связанной воды и кислород. Метод ЭПР использовался для контроля за сохранением таких биологических материалов, как кровь, вакцины, сыворотки, кровезаменители, пищевые продукты. Ряд тяжелых заболеваний, таких как холера, сахарный диабет и др., сопровождаются существенным обезвоживанием организма.

Особое направление в применении ЭПР - спектроскопии для биомедицинских исследований представляет так называемый спин-иммунологический метод. Его с успехом используют для определения малых количеств наркотических веществ в биологических жидкостях (моче, крови, слюне). В отличие от радио-иммунологического сип-иммунологический метод не требует специальной защиты для обеспечения безопасности, как это принято при работе с изотопами.

В ряде работ были показаны возможности метода ЭПР для диагностики ишемической болезни сердца. С использованием метода ЭПР можно диагностировать инсулинозависимый сахарный диабет по степени его тяжести.

С помощью метода ЭПР проводятся биодозиметрические обследования населения, пострадавшего при радиоактивном загрязнении окружающей среды.

Информативный, безопасный, неинвазивный метод диагностики, позволяющий получить с высокой разрешающей способностью изображения органов и систем, сосудистых структур в различных плоскостях, с использованием трехмерных реконструкций.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ МАГНИТНО – РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ

Фундаментальным открытием в области физики было открытие Николой Тесла вращающегося магнитного поля в 1882 году в Будапеште.

В 1956 году в Мюнхене в Германии было образована международная электротехническая комиссия «Общество Тесла». Все машины МРТ откалиброваны в единицах " Тесла ". Сила магнитного поля измеряется в Тесла или в единицах Гаусс. Чем сильнее магнитное поле, тем большее количество радиосигналов, которые могут быть получены из атомов тела и, следовательно, тем выше качество изображения МРТ. 1 Тесла = 10000 Гаусс

§ Низкое поле МРТ = до 0,2 Тесла (2000 Гаусс)

§ Среднее поле МРТ = от 0,2 до 0,6 Тесла (от 2000 Гаусс до 6000 Гаусс)

§ Высокое поле МРТ = от 1,0 до 1,5 Тесла (от 10000 Гаусс до 15000 Гаусс)

В 1937 году профессор Колумбийского университета Исидор И. Раби, работая в Пупинской физической лаборатории в Колумбийском университете, Нью-Йорк, отметил квантовое явление, которое было названо ядерно-магнитным резонансом (ЯМР). Он выяснил, что атомные ядра отмечают свое присутствие за счет поглощения или излучения радиоволн при воздействии достаточно сильного магнитного поля.

Профессор Исидор И. Раби получил Нобелевскую премию за свою работу. В 1973 году Павел Лотербур, химик и исследователь ЯМР из Университета штата Нью-Йорк, получил первое ЯМР изображение.

Раймонд Дамадиан, врач и экспериментатор, работая в Даунстейтовском медицинском центре Бруклина, обнаружил, что сигнал водорода в раковой ткани отличается от здоровой ткани, потому что опухоли содержат больше воды. Чем больше воды, тем больше атомов водорода. После выключения аппарата МРТ, остаточные колебания радиоволн от раковой ткани длятся дольше, чем от здоровой ткани.

С помощью своих аспирантов, врачей Лоуренса Минкоффа и Майкла Голдсмита, доктор Дамадиан создал переносные катушки для мониторинга излучения водорода, и через некоторое время первый МРТ аппарат был сконструирован. 3 июля 1977 в течение почти пяти часов было проведено первое сканирование человеческого тела с помощью МРТ, а первые сканы пациента с раком груди были проведены в 1978 году.

ПРИНЦИП РАБОТЫ МРТ

Магнитно-резонансная томография является медицинским диагностическим методом, который создает изображения тканей и органов человеческого тела с использованием принципа ядерного магнитного резонанса. МРТ может генерировать изображение тонкого среза ткани любой части человеческого тела - под любым углом и направлением. МРТ позволяет получить изображение человеческих органов и тканей с помощью электромагнитного поля.

МРТ создает сильное магнитное поле, а в организме человека есть своеобразные маленькие биологические " магниты ", состоящие из намагниченных протонов, входящих в состав атомов водорода. Протоны является основным элементом магнитных свойств тканей организма.

Во-первых, МРТ создает устойчивое состояние магнетизма в человеческом теле, когда тело помещено в постоянное магнитное поле. Во-вторых, МРТ стимулирует организм с помощью радиоволн, что меняет стационарную ориентацию протонов. В-третьих, аппарат останавливает радиоволны и регистрирует электромагнитную трансмиссию организма. В-четвертых, передаваемый сигнал используются для построения внутренних изображений тела с помощью обработки информации на компьютере.

МРТ изображение не является фотографическим. Это, на самом деле, компьютеризированная карта или изображение радиосигналов, излучаемых человеческим телом. МРТ превосходит по своим возможностям компьютерную томографию, так как не используется ионизирующее излучение как при КТ, а принцип работы основан на использовании безвредных электромагнитных волн.

Магнитно-резонансный томограф по своему внешнему виду похож на компьютерный. Исследование проходит так же, как и компьютерная томография. Стол постепенно продвигается вдоль сканера. МРТ требует больше времени, чем КТ, и обычно занимает не менее 1 часа.

МОЩНОСТЬ МАГНИТНОГО ПОЛЯ

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является многоплоскостным методом визуализации, основанном на взаимодействии между

радиочастотным электромагнитным полем и некоторыми атомными ядрами в теле человека (обычно водорода), после помещения тела в сильное магнитное поле. Этот метод визуализации особенно качественно визуализирует мягкие ткани. Качество МРТ зависит не только от напряженности поля (выше 1 Тл считается высоким полем), но и от выбора катушки, использования контраста, параметров исследования, опыта специалиста, оценивающего полученное изображение и способного определить наличие патологии. Введение внутривенно контраста (гадолиния) часто используется при МРТ исследованиях. В настоящее время в МРТ аппаратах используется поле мощностью от 0.1 до 3.0 Т. В последние годы появились также томографы мощностью 7 Т, но их применение в клинике пока находится в стадии испытаний.

В клинической практике для аппаратов применяют следующую градацию аппаратов по мощности:

§ Низкопольные от 0.1 до 0.5 Т

§ Среднепольные от 0.5 до 0.9 Т

§ Высокопольные выше 1 Т

§ Сверх высокопольные 3.0 и 7.0 Т

Также подразделяют аппараты на открытого типа и закрытого (туннельного типа).

До последнего времени аппараты открытого типа были представлены только низкопольными аппаратами, но в настоящее время уже выпускаются и активно используются аппараты МРТ открытого типа с высоким полем (1 Т и более). Кроме того, появились аппараты для проведения исследований пациента в вертикальном положении или сидя. Разнообразие различных видов аппаратов МРТ позволяет очень широко использовать этот метод диагностики для определения морфологических изменений или функциональных нарушений при различных патологических состояниях.

Все аппараты можно условно разделить на низкопольные и высокопольные или открытого или туннельного типа.

НЕРЕДКО ПАЦИЕНТУ ТРУДНО СДЕЛАТЬ ВЫБОР МЕЖДУ ПРОВЕДЕНИЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ НА НИЗКОПОЛЬНОМ ИЛИ ВЫСОКОПОЛЬНОМ АППАРАТАХ. НО МЕЖДУ НИЗКОПОЛЬНЫМИ И ВЫСОКОПОЛЬНЫМИ АППАРАТАМИ СУЩЕСТВУЕТ ЗНАЧИТЕЛЬНАЯ РАЗНИЦА.

Открытые (низкопольные) сканеры дают низкое качество изображений, и некоторые исследования для уточнения диагноза приходится повторять после низкопольных аппаратов на высокопольных аппаратах. Высокопольные МРТ аппараты с напряженностью магнитного поля (1 - 1,5-3.0 Тесла) обеспечивают высокое разрешение, которое позволяет визуализировать более детально структуру органов и тканей. Низкопольные аппараты МРТ обычно имеют мощность магнитного поля от 0.23 до 0.5 Тесла. Чем выше напряженность магнитного поля, тем лучше визуализация и более быстрее происходит сканирование. Существует прямая пропорция между увеличением мощности магнитного поля и качеством визуализации тканей.

МР аппараты сканируют тело слоями (срезами). Чем выше магнитное поле, тем срезы тоньше, что позволяет получить более детальную морфологическую картину тканей и, таким образом, более точно поставить диагноз.

Высокопольные МРТ требуют меньше времени на проведение исследования, благодаря более высокому магнитному полю. Высокопольные МРТ сканируют тело в полтора-два раза быстрее, чем аппараты низкопольные (открытого типа). Это очень важно, так как при длительном исследовании вероятность движения пациента и появления артефактов изображения увеличивается.

Высокопольные МРТ аппараты обеспечивают самые передовые методы визуализации, некоторые из которых не могут быть выполнены на аппаратах с низким магнитным полем.

Высокопольные аппараты МРТ постоянно совершенствуются для обеспечения большего комфорта для пациента и уменьшение беспокойства пациента во время проведения исследования. В последние годы были разработаны новые МРТ сканеры с существенно более короткой трубкой, что позволяет голове пациента быть снаружи отверстия магнита при выполнении ряда исследований. Отверстие магнита расширено в конце трубки, что уменьшает у пациента чувство замкнутого пространства, потому что голова пациента находится на пути к расширенному концу. Кроме того, отверстие имеет большую ширину, чем у более ранее сконструированных сканеров, что обеспечивает больше пространства вокруг пациента во время проведения исследования.

Тем не менее, у высокопольных аппаратов есть несколько минусов:

1. Клаустрофобия. Небольшой процент пациентов боятся замкнутого пространства и не могут находиться внутри высокопольного аппарата. Подавляющему большинству этих пациентов бывает достаточно принять легкое седативное до проведения исследования.Но при наличии выраженной клаустрофобии проведение исследования на аппаратах туннельного типа таким пациентам бывает весьма затруднительно.

2. Размер. МРТ-аппараты высокопольные имеют ограниченное пространство, и некоторые пациенты из-за больших размеров тела могут быть слишком велики, чтобы уместиться в туннеле МРТ аппарата. Некоторые высокопольные МРТ имеют также ограничения по весу.

3. Боль. Если у пациента имеется сильный болевой синдром в спине, в шее или другие симптомы то это затрудняет возможность пациента лежать неподвижно в течение длительного периода.

Поэтому, низкопольные (открытого типа) аппараты МРТ могут быть более подходящим для некоторых пациентов, например, с истинной клаустрофобией или с большими размерами тела.

Сегодня уже стало привычным направлять пациента не на рентгенографию, не на электрокардиограмму, а на ЯМР-томографию. Для того чтобы разобраться, что стоит за этими словами, следует начать издалека, а именно с понимания того, что такое магнетизм атомного ядра. Но еще до этого нам надо ввести важные понятия, которые отсутствуют в основном курсе школьной физики.

Магнитный момент

Магнитные свойства маленького плоского контура с током, помещенного в магнитное поле, определяются магнитным моментом этого тока, равным

где I - ток, S - площадь контура, - вектор нормали к контуру, построенный по правилу буравчика (рис. 1).

В частности, энергия контура в магнитном поле с индукцией равна

(ось z направлена вдоль ).

Для поворота контура с изменением проекции вектора от μ z до –μ z надо совершить работу А = 2μ z B.

Атомный электрон, движущийся по орбите вокруг атомного ядра, можно считать эквивалентным круговому току и приписать ему магнитный момент. Наличие такого «орбитального» магнитного момента у электрона проявляется в изменении его энергии при помещении атома в магнитное поле (формула для W ).

При тщательном анализе экспериментальных данных оказалось, что свойства атома во внешнем магнитном поле определяются не только движением электрона вокруг ядра, но и наличием у электрона скрытого «внутреннего вращения», которое назвали спином. Спин есть у всех элементарных частиц (у некоторых спин равен нулю). Интенсивность «вращения» описывается спиновым числом s , которое может быть только целым или полуцелым. Для электрона, протона, нейтрона s = 1/2. «Внутреннее вращение», аналогично орбитальному, приводит к появлению у частицы спинового магнитного момента. Проекция спинового магнитного момента на ось z (направление магнитного поля) принимает значения

μ z = γm s ћ ,

где ћ = h /(2π) - постоянная Планка, m s принимает (2s + 1) значений: –s , –s + 1, ..., s – 1, s , а γ называют гиромагнитным фактором. Сам вектор имеет модуль больше, чем его максимальная проекция: , т. е. во всех стационарных состояниях расположен под углом к оси z и быстро вращается вокруг этой оси: μ z = const, μ x и μ y быстро меняются (рис. 2). Для электрона, протона, нейтрона m s принимает всего два значения: . Для электрона , для протона . Спиновый магнитный момент есть даже у нейтрона, несмотря на то что он в целом электронейтрален. (Это свидетельствует о том, что нейтрон должен иметь внутреннюю структуру. Как и протон, он состоит из заряженных кварков.) Для нейтрона .

Видно, что магнитный момент протона и нейтрона на три порядка (–10 3) меньше, чем магнитный момент электрона (их масса примерно в 2000 раз больше). Примерно такой же по порядку величины магнитный момент должен быть у всех остальных атомных ядер, состоящих из протонов и нейтронов. Магнитные моменты всех ядер измерены с большой точностью. Именно наличие у ядер этих маленьких (в сравнении с атомными) магнитных моментов, значения которых различны для разных ядер, и лежит в основе явления ЯМР - ядерного магнитного резонанса, а также ЯМР-томографии. Мы в основном будем говорить о ядрах водорода - протонах, которые имеют наиболее широкое распространение в природе. Изотопом водорода является дейтерий, чье ядро также обладает магнитным моментом.

Что такое ядерный магнитный резонанс

Рассмотрим ядро атома водорода (протон) во внешнем магнитном поле . Протон может находиться только в двух стационарных квантовых состояниях: в одном из них проекция магнитного момента на направление магнитного поля положительна и равна

А в другом - такая же по модулю, но отрицательная. В первом состоянии энергия ядра в магнитном поле равна –μ z B , во втором + μ z B. Изначально все ядра находятся в первом состоянии, а для перехода во второе состояние ядру надо сообщить энергию

ΔE = 2μ z B .

Нетрудно понять, что заставить ядро изменить направление своего магнитного момента можно, подействовав на него электромагнитным излучением с частотой ω, соответствующей переходу между этими состояниями:

ћ ω = 2μ z B .

Подставляя сюда магнитный момент протона, получим

откуда для B = 1 Тл находим частоту волны: ν ≈ 4·10 7 Гц и соответствующую длину волны: λ = с/ ν ≈ 7 м - типичные частота и длина волны радиовещательного диапазона. Фотоны именно этой длины волны поглощаются ядрами с переворотом магнитных моментов по отношению к направлению поля. При этом их энергия в поле повышается как раз на величину, соответствующую энергии такого кванта.

Отметим, что в экспериментах по ЯМР, т. е. для типичных частот среднего радио-вещательного диапазона, электромагнитные волны используются вовсе не в том виде, к которому мы привыкли при обсуждении распространения света или поглощения и излучения света атомами. В простейшем случае мы имеем дело с катушкой, по которой протекает созданный генератором переменный ток радиочастоты. Образец, содержащий исследуемые ядра, которые мы хотим подвергнуть воздействию электромагнитного поля, помещается на оси катушки. Ось катушки, в свою очередь, направлена перпендикулярно статическому магнитному полю B 0 (последнее создается с помощью электромагнита или сверхпроводящего соленоида). При протекании по катушке переменного тока на ее оси индуцируется переменное магнитное поле B 1 , амплитуда которого выбирается гораздо меньшей величины B 0 (обычно в 10000 раз). Это поле осциллирует с той же частотой, что и ток, т. е. с радиочастотой генератора.

Если частота генератора близка к вычисленной частоте, то происходит интенсивное поглощение ядрами водорода квантов света с переходом ядер в состояние с отрицательной проекцией μ z (поворот ядер). Если же частота генератора отличается от вычисленной, то поглощения квантов не происходит. Именно в связи с резкой (резонансной) зависимостью от частоты переменного магнитного поля интенсивности процесса передачи энергии от этого поля ядрам атомов, сопровождаемое поворотом их магнитных моментов, явление получило название ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Как же можно заметить такие перевороты ядерных моментов по отношению к статическому магнитному полю? Будучи вооруженными современной техникой ЯМР, это оказывается совсем нетрудно: выключив создающий поле B 1 генератор радиочастоты, следует одновременно включить приемник, использующий ту же катушку в качестве антенны. При этом он будет регистрировать радиоволны, излучаемые ядрами по мере их возвращения к первоначальной ориентации вдоль поля B 0 . Этот сигнал индуцируется в той же катушке, посредством которой ранее возбуждались магнитные моменты. Его временная зависимость обрабатывается компьютером и представляется в виде соответствующего спектрального распределения.

Из этого описания вы можете представить, что ЯМР-спектрометр весьма существенно отличается от привычных спектрометров, проводящих измерения в диапазоне видимого света.

До сих пор мы рассматривали упрощенную картину: поведение в магнитном поле изолированного ядра. В то же время понятно, что в твердых телах или жидкостях ядра совсем изолированными не являются. Они могут взаимодействовать между собой, а также и со всеми другими возбуждениями, распределение по энергиям которых определяется температурой и статистическими свойствами системы. Взаимодействия возбуждений различной природы, их происхождение и динамика являются предметом изучения современной физики конденсированного состояния.

Как был открыт ЯМР

Первые сигналы, соответствующие ядерному магнитному резонансу, были получены более шестидесяти лет назад группами Феликса Блоха в Оксфорде и Эдварда Парселла в Гарварде. В те времена экспериментальные трудности были огромны. Все оборудование изготавливалось самими учеными прямо в лабораториях. Вид аппаратов того времени несопоставим с сегодняшними (использующими мощные сверхпроводящие соленоиды) приборами ЯМР, которые можно увидеть в больницах или поликлиниках. Достаточно сказать, что магнит в экспериментах Парселла был создан с использованием утиля, найденного на задворках Бостонской трамвайной компании. При этом он был калиброван настолько плохо, что магнитное поле в действительности имело величину большую, чем требовалось для переворота ядерных моментов при облучении радиоволнами с частотой ν = 30 МГц (частота радиогенератора) .

Парселл со своими молодыми сотрудниками тщетно искали подтверждения того, что явление ядерного магнитного резонанса имело место в его экспериментах. После многих дней бесплодных попыток разочарованный и грустный Парселл решает, что ожидаемое им явление ЯМР не наблюдаемо, и дает указание выключить питающий электромагнит ток. Пока магнитное поле уменьшалось, разочарованные экспериментаторы продолжали глядеть на экран осциллографа, где все это время надеялись увидеть желанные сигналы. В некоторый момент магнитное поле достигло необходимой для резонанса величины, и на экране неожиданно появился соответствующий ЯМР сигнал. Если бы не счастливый случай, возможно прошли бы еще многие годы, прежде чем существование этого замечательного явления было бы подтверждено экспериментально.

С этого момента техника ЯМР стала бурно развиваться. Она получила широкое применение в научных исследованиях в областях физики конденсированного состояния, химии, биологии, метрологии и медицины. Наиболее известным применением стало получение с помощью ЯМР изображения внутренних органов.

Как осуществляется визуализация внутренних органов посредством ЯМР

До сих пор мы неявно предполагали, что, в пренебрежении влиянием слабых электронных токов в катушках, магнитное поле, в которое помещаются ядра, однородно, т. е. имеет одну и ту же величину во всех точках. В 1973 году Пол Латербур предложил проводить ЯМР-исследования, помещая образец в магнитное поле, меняющееся от точки к точке. Понятно, что в этом случае и резонансная частота для исследуемых ядер изменяется от точки к точке, что позволяет судить об их пространственном расположении. А поскольку интенсивность сигнала от определенной области пространства пропорциональна числу атомов водорода в этой области, мы получаем информацию о распределении плотности вещества по пространству. Собственно, в этом и заключается принцип техники ЯМР-исследования. Как видите, принцип прост, хотя для получения реальных изображений внутренних органов на практике следовало получить в распоряжение мощные компьютеры для управления радиочастотными импульсами и еще долго совершенствовать методологию создания необходимых профилей магнитного поля и обработки сигналов ЯМР, получаемых с катушек.

Представим себе, что вдоль оси х расположены маленькие заполненные водой сферы (рис. 3). Если магнитное поле не зависит от х, то возникает одиночный сигнал (см. рис. 3, а ). Далее предположим, что посредством дополнительных катушек (по отношению к той, которая создает основное, направленное по оси z, магнитное поле) мы создаем дополнительное, меняющееся вдоль оси х, магнитное поле B 0 , причем его величина возрастает слева направо. При этом понятно, что для сфер с различными координатами сигнал ЯМР теперь будет соответствовать различным частотам и измеряемый спектр будет содержать в себе пять характерных пиков (см. рис. 3, б ). Высота этих пиков будет пропорциональна количеству сфер (т. е. массе воды), имеющих соответствующую координату, и, таким образом, в рассматриваемом случае интенсивности пиков будут относиться как 3:1:3:1:1. Зная величину градиента магнитного поля (т. е. скорость его изменения вдоль оси х ), можно представить измеряемый частотный спектр в виде зависимости плотности атомов водорода от координаты х . При этом можно будет сказать, что там где пики выше, число атомов водорода больше: в нашем примере числа атомов водорода, соответствующих положениям сфер, действительно соотносятся как 3:1:3:1:1.

Расположим теперь в постоянном магнитном поле B 0 некоторую более сложную конфигурацию маленьких заполненных водой сфер и наложим дополнительное магнитное поле, изменяющееся вдоль всех трех осей координат. Измеряя радиочастотные спектры ЯМР и зная величины градиентов магнитного поля вдоль координат, можно создать трехмерную карту распределения сфер (а следовательно, и плотности водорода) в исследуемой конфигурации. Сделать это гораздо сложнее, чем в рассмотренном выше одномерном случае, однако интуитивно понятно, в чем этот процесс заключается.

Техника восстановления образов, сходная с той, которую мы описали, и осуществляется при ЯМР-томографии. Закончив накопление данных, компьютер посредством весьма быстрых алгоритмов начинает «обработку» сигналов и устанавливает связь между интенсивностью измеренных сигналов при определенной частоте и плотностью резонирующих атомов в данной точке тела. В конце этой процедуры компьютер визуализирует на своем экране двумерное (или даже трехмерное) «изображение» определенного органа или части тела пациента.

Поразительные «образы»

Чтобы полностью оценить результаты ЯМР-исследования внутренних органов человека (например, различных сечений головного мозга, которые физик-медик сегодня может получить не дотрагиваясь до черепа!), следует прежде всего понимать, что речь идет о компьютерном воссоздании именно «образов», а не о реальных тенях, возникающих на фоточувствительной пленке при поглощении рентгеновских лучей в процессе получения рентгеновского снимка.

Человеческий глаз является чувствительным датчиком электромагнитного излучения в видимом диапазоне. К счастью или несчастью, излучения, происходящие от внутренних органов, до наших глаз не доходят - мы видим человеческие тела только извне. В то же время, как мы только что обсуждали, в определенных условиях ядра атомов внутренних органов человеческого тела могут излучать электромагнитные волны в диапазоне радиочастот (т. е. частот, гораздо меньших, чем для видимого света), причем частота слегка меняется в зависимости от точки излучения. Глазом его не увидеть, поэтому такое излучение регистрируется с помощью сложной аппаратуры, а затем собирается в единое изображение с помощью специальной компьютерной обработки. И тем не менее, речь идет о совершенно реальном видении внутренней части предмета или человеческого тела.

К такому поразительному успеху человечество пришло благодаря ряду фундаментальных достижений научной мысли: это и квантовая механика с ее теорией магнитного момента, и теория взаимодействия излучения с веществом, и цифровая электроника, и математические алгоритмы преобразования сигналов, и компьютерная техника.

Преимущества ЯМР-томографии по сравнению с другими диагностическими методами многочисленны и значительны. Оператор может легко выбирать, какие сечения тела пациента просканировать, а также может подвергать исследованию одновременно несколько сечений выбранного органа. В частности, выбирая соответствующим образом градиенты магнитного поля, можно получить вертикальные сечения изображения внутренностей нашего черепа. Это может быть центральное сечение или сечения, смещенные вправо или влево. (Такие исследования практически невозможны в рамках рентгеновской радиографии.) Оператор может «сужать» поле наблюдения, визуализируя сигналы ЯМР, происходящие только от одного выбранного органа или только от одной из его частей, увеличивая таким образом разрешение изображения. Важным преимуществом ЯМР-томографии является также и возможность прямого измерения локальной вязкости и направления течения крови, лимфы и других жидкостей внутри человеческого тела. Подбирая необходимое соотношение между соответствующими параметрами, например длительностью и частотой импульсов, для каждой патологии оператор может достигать оптимальных характеристик получаемого изображения, скажем, повышать его контрастность (рис. 4).

Суммируя, можно сказать, что для каждой точки изображения (пикселя), соответствующей крошечному объему исследуемого объекта, оказывается возможным извлечь различную полезную информацию, в некоторых случаях включая и распределение концентрации тех или иных химических элементов в организме. Для повышения чувствительности измерений, т. е. увеличения отношения интенсивности сигнала к шуму, следует накапливать и суммировать большое число сигналов. В этом случае удается получить качественное изображение, адекватно передающее реальность. Именно поэтому времена проведения ЯМР-томографии оказываются довольно большими - пациент должен относительно неподвижно пребывать в камере несколько десятков минут.

В 1977 году английский физик Питер Мэнсфилд придумал такую комбинацию градиентов магнитного поля, которая, не давая особенно хорошего качества изображения, тем не менее позволяет получать его чрезвычайно быстро: для соответствующего построения хватает единственного сигнала (на практике это занимает приблизительно 50 миллисекунд). С помощью такой техники - ее называют планарным эхом - сегодня можно следить за пульсациями сердца в реальном времени: в таком фильме на экране чередуются его сокращения и расширения.

Можно ли было представить себе на заре создания квантовой механики, что через сто лет развитие науки приведет к возможности таких чудес?

Нельзя не отметить, что в 2003 году Пол Лотербур и Питер Мэнсфилд были удостоены Нобелевской премии в области медицины «за изобретение метода магнитно-резонансной томографии».

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) представляет собой ядерную спектроскопию, которая находит широкое применение во всех физических науках и промышленности. В ЯМР для зондирования собственных спиновых свойств атомных ядер используется большой магнит. Подобно любой спектроскопии, для создания перехода между энергетическими уровнями (резонанса) в ней применяется электромагнитное излучение (радиочастотные волны в диапазоне УКВ ). В химии ЯМР помогает определить структуру малых молекул. Ядерно-магнитный резонанс в медицине нашел применение в магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Открытие

ЯМР был обнаружен в 1946 году учеными Гарвардского университета Перселем , Фунтом и Торри , а также Блохом , Хансеном и Паккардом из Стэнфорда. Они заметили, что ядра 1 H и 31 P (протон и фосфор-31) способны поглощать радиочастотную энергию при воздействии на них магнитного поля, сила которого специфична для каждого атома. При поглощении они начинали резонировать, каждый элемент на своей частоте. Это наблюдение позволило провести детальный анализ строения молекулы. С тех пор ЯМР нашел применение в кинетических и структурных исследованиях твердых тел, жидкостей и газов, в результате чего было присуждено 6 Нобелевских премий.

Спин и магнитные свойства

Ядро состоит из элементарных частиц, называемых нейтронами и протонами. Они обладают собственным моментом импульса, называемым спином. Подобно электронам, спин ядра можно описать квантовыми числами I и в магнитном поле m. Атомные ядра с четным числом протонов и нейтронов имеют нулевой спин, а все остальные - ненулевой. Кроме того, молекулы с ненулевым спином обладают магнитным моментом μ = γ I , где γ - гиромагнитное отношение, константа пропорциональности между магнитным дипольным моментом и угловым, разным у каждого атома.

Магнитный момент ядра заставляет его ​​вести себя как крошечный магнит. В отсутствие внешнего магнитного поля каждый магнит ориентирован случайным образом. Во время проведения эксперимента ЯМР образец помещается во внешнее магнитное поле В 0 , что заставляет стержневые магниты с низкой энергией выравниваться в направлении B 0 , а с высокой - в противоположном. При этом происходит изменение ориентации спина магнитов. Чтобы понять эту довольно абстрактную концепцию, следует рассмотреть энергетические уровни ядра во время эксперимента ЯМР.

Энергетические уровни

Для переворота спина необходимо целое число квантов. Для любого m существует 2m + 1 энергетических уровней. Для ядра со спином 1/2 их только 2 - низкий, занимаемый спинами, выровненными с B 0 , и высокий, занятый спинами, направленными против В 0 . Каждый энергетический уровень определяется выражением Е = -mℏγВ 0 , где m - магнитное квантовое число, в этом случае +/- 1/2. Энергетические уровни для m > 1/2, известные как квадрупольные ядра, более сложны.

Разность энергий уровней равна: ΔE = ℏγВ 0 , где ℏ - постоянная Планка.

Как видно, сила магнитного поля имеет большое значение, поскольку при ее отсутствии уровни вырождаются.

Энергопереходы

Для возникновения ядерного магнитного резонанса должен произойти переворот спина между уровнями энергии. Разность энергий двух состояний соответствует энергии электромагнитного излучения, которая заставляет ядра изменять свои энергетические уровни. Для большинства ЯМР-спектрометров В 0 имеет порядок 1 Тесла (Т ), а γ - 10 7 . Следовательно, требуемое электромагнитное излучение имеет порядок 10 7 Гц. Энергия фотона представлена ​​формулой Е = hν. Поэтому частота, необходимая для поглощения, равна: ν= γВ 0 /2π.

Ядерное экранирование

Физика ЯМР основана на концепции ядерного экранирования, которое позволяет определять структуру вещества. Каждый атом окружен электронами, вращающимися вокруг ядра и действующими на его магнитное поле, что в свою очередь вызывает небольшие изменения энергетических уровней. Это и называется экранированием. Ядра, которые испытывают различные магнитные поля, связанные с локальными электронными взаимодействиями, называют неэквивалентными. Изменение энергетических уровней для переворота спина требует другой частоты, что создает новый пик в спектре ЯМР. Экранирование позволяет осуществлять структурное определение молекул путем анализа сигнала ЯМР с помощью преобразования Фурье. Результатом является спектр, состоящий из набора пиков, каждый из которых соответствует отдельной химической среде. Площадь пика прямо пропорциональна числу ядер. Подробная информация о структуре извлекается путем ЯМР-взаимодействий , по-разному изменяющих спектр.

Релаксация

Релаксация относится к явлению возврата ядер в их термодинамически стабильные после возбуждения до более высоких энергетических уровней состояния. При этом высвобождается энергия, поглощенная при переходе с более низкого уровня к более высокому. Это довольно сложный процесс, проходящий в разных временных рамках. Двумя наиболее распространенными типами релаксации являются спин-решеточная и спин-спиновая.

Чтобы понять релаксацию, необходимо рассмотреть весь образец. Если ядра поместить во внешнее магнитное поле, они создадут объемную намагниченность вдоль оси Z. Их спины также когерентны и позволяют обнаружить сигнал. ЯМР сдвигает объемную намагниченность от оси Z в плоскость XY, где она и проявляется.

Спин-решеточная релаксация характеризуется временем T 1 , необходимым для восстановления 37 % объемной намагниченности вдоль оси Z. Чем эффективнее процесс релаксации, тем меньше T 1 . В твердых телах, поскольку движение между молекулами ограничено, время релаксации велико. Измерения обычно проводятся импульсными методами.

Спин-спиновая релаксация характеризуется временем потери взаимной когерентности T 2 . Оно может быть меньшим или равным T 1 .

Ядерный магнитный резонанс и его применение

Две основные области, в которых ЯМР оказался чрезвычайно важным, - это медицина и химия, однако каждый день разрабатываются новые сферы его применения.

Ядерная магнитно-резонансная томография, более известная как магнитно-резонансная (МРТ), является важным медицинским диагностическим инструментом , используемым для изучения функций и структуры человеческого тела. Она позволяет получить подробные изображения любого органа, особенно мягких тканей, во всех возможных плоскостях. Используется в областях сердечно-сосудистой, неврологической, костно-мышечной и онкологической визуализации. В отличие от альтернативной компьютерной, магнитно-резонансная томография не использует ионизирующее излучение, следовательно совершенно безопасна.

МРТ позволяет выявить незначительные изменения, происходящие со временем. ЯМР-интроскопию можно использовать для выявления структурных аномалий, возникающих в ходе болезни, а также того, как они влияют на последующее развитие и как их прогрессирование коррелирует с психическими и эмоциональными аспектами расстройства. Поскольку МРТ плохо визуализирует кость, получаются превосходные изображения внутричерепного и внутрипозвоночного содержимого.

Принципы использования ядерно-магнитного резонанса в диагностике

Во время процедуры МРТ пациент лежит внутри массивного полого цилиндрического магнита и подвергается воздействию мощного устойчивого магнитного поля. Разные атомы в сканируемой части тела резонируют на разных частотах поля. МРТ используется прежде всего для обнаружения колебаний атомов водорода, которые содержат вращающееся протонное ядро, обладающее небольшим магнитным полем. При МРТ фоновое магнитное поле выстраивает в линию все атомы водорода в ткани. Второе магнитное поле, ориентация которого отличается от фонового, включается и выключается много раз в секунду. На определенной частоте атомы резонируют и выстраиваются в линию со вторым полем. Когда оно выключается, атомы возвращаются обратно, выравниваясь с фоном. При этом возникает сигнал, который можно принять и преобразовать в изображение.

Ткани с большим количеством водорода, который присутствует в организме человека в составе воды, создает яркое изображение, а с малым его содержанием или отсутствием (например, кости) выглядят темными . Яркость МРТ усиливается благодаря контрастному веществу, такому как гадодиамид , который пациенты принимают перед процедурой. Хотя эти агенты могут улучшить качество изображений, по своей чувствительности процедура остается относительно ограниченной. Разрабатываются методы повышения чувствительности МРТ. Наиболее перспективным является использование параводорода - формы водорода с уникальными свойствами молекулярного спина, который очень чувствителен к магнитным полям.

Улучшение характеристик магнитных полей, используемых в МРТ, привело к разработке высокочувствительных методов визуализации, таких как диффузионная и функциональная МРТ, которые предназначены для отображения очень специфических свойств тканей. Кроме того, уникальная форма МРТ-технологии , называемая магнитно-резонансной ангиографией, используется для получения изображения движения крови. Она позволяет визуализировать артерии и вены без необходимости в иглах, катетерах или контрастных агентах. Как и в случае с МРТ, эти методы помогли революционизировать биомедицинские исследования и диагностику.

Передовые компьютерные технологии позволили радиологам из цифровых сечений, полученных сканерами МРТ, создавать трехмерные голограммы, служащие для определения точной локализации повреждений. Томография особенно ценна при обследовании головного и спинного мозга, а также органов таза, таких как мочевой пузырь, и губчатой кости. Метод позволяет быстро и ясно точно определить степень поражения опухолью и оценить потенциальный ущерб от инсульта, позволяя врачам своевременно назначать надлежащее лечение. МРТ в значительной степени вытеснила артрографию , необходимость вводить контрастное вещество в сустав для визуализации хряща или повреждение связок, а также миелографию , инъекцию контрастного вещества в позвоночный канал для визуализации нарушений спинного мозга или межпозвонкового диска.

Применение в химии

Во многих лабораториях сегодня ядерный магнитный резонанс используется для определения структур важных химических и биологических соединений. В спектрах ЯМР различные пики дают информацию о конкретном химическом окружении и связях между атомами. Наиболее распространенными изотопами, используемыми для обнаружения сигналов магнитного резонанса, являются 1 H и 13 C, но подходит и множество других, таких как 2 H, 3 He , 15 N, 19 F и т. д.

Современная ЯМР-спектроскопия нашла широкое применение в биомолекулярных системах и играет важную роль в структурной биологии. С развитием методологии и инструментов ЯМР стал одним из самых мощных и универсальных спектроскопических методов анализа биомакромолекул, который позволяет характеризовать их и их комплексы размерами до 100 кДа . Совместно с рентгеновской кристаллографией это одна из двух ведущих технологий определения их структуры на атомном уровне. Кроме того, ЯМР предоставляет уникальную и важную информацию о функциях белка, которая играет решающую роль в разработке лекарственных препаратов. Некоторые из применений ЯМР-спектроскопии приведены ниже.

• Это единственный метод определения атомной структуры биомакромолекул в водных растворах в близких к физиологическим условиях или имитирующих мембрану средах.
• Молекулярная динамика. Это наиболее мощный метод количественного определения динамических свойств биомакромолекул .
• Сворачивание белка. ЯМР-спектроскопия является наиболее мощным инструментом для определения остаточных структур развернутых белков и посредников сворачивания.
• Состояние ионизации. Метод эффективен при определении химических свойств функциональных групп в биомакромолекулах, таких как ионизационные состояния ионизируемых групп активных участков ферментов .
• Ядерный магнитный резонанс позволяет изучить слабые функциональные взаимодействия между макробиомолекулами (например, с константами диссоциации в микромолярном и миллимолярном диапазонах), что невозможно сделать с помощью других методов.
• Гидратация белков. ЯМР является инструментом для обнаружения внутренней воды и ее взаимодействия с биомакромолекулами.
• Это уникальный метод прямого обнаружения взаимодействия водородных связей .
• Скрининг и разработка лекарств. В частности, метод ядерного магнитного резонанса особенно полезен при идентификации препаратов и определении конформаций соединений, связанных с ферментами, рецепторами и другими белками.
• Нативный мембранный белок. Твердотельный ЯМР обладает потенциалом определения атомных структур доменов мембранных белков в среде нативной мембраны, в том числе со связанными лигандами.
• Метаболический анализ.
• Химический анализ. Химическая идентификация и конформационный анализ синтетических и природных химических веществ.
• Материаловедение. Мощный инструмент в исследовании химии и физики полимеров.

Другие применения

Ядерный магнитный резонанс и его применение не ограничены медициной и химией. Метод оказался очень полезным и в других областях, таких как климатические испытания, нефтяная промышленность, управление процессами, ЯМР поля Земли и магнитометры. Неразрушающий контроль позволяет сэкономить на дорогих биологических образцах, которые могут быть использованы повторно, если необходимо провести больше испытаний. Ядерно-магнитный резонанс в геологии используется для измерения пористости пород и проницаемости подземных жидкостей. Магнитометры применяются для измерения различных магнитных полей.